표적항암제 효과 떨어트리는 내성 원인 최초 규명…이호영 서울대 교수

[사진=미래부 제공]

아주경제 최서윤 기자 = 암세포를 선택해 없애는 표적항암제의 내성(약물 반복 복용에 따른 약효 저하 현상) 작동 원리를 국내 연구진이 규명했다고 미래창조과학부가 28일 밝혔다. 항암제 내성 문제를 극복해 항암 치료를 효과적으로 하는 데 도움이 될 것으로 보인다.  

암은 면역세포의 공격에서 살아남기 위해 다양한 단백질을 생성한다. 표적항암제로 억제해야 하는 표적 대상 단백질 중 하나인 인슐린유사성장인자 수용체(IGF-1R·Insulin-like Growth Factor 1 Receptor) 단백질은 암세포의 성장, 사멸, 전이, 항암제 내성을 매개하는 중요한 신호전달 단백질이다. 이에 따라 IGF-1R의 표적항암제가 개발돼 여러 암종을 대상으로 임상 시험이 실시됐다. 그러나 지금까지 효과를 나타내지 못 해 암 환자의 치료에 사용되지 못했다. 원인은 IGF-1R 표적항암제의 내성에 의한 것으로 알려졌으나 내성 기전은 규명되지 않았다.

이호영(사진) 서울대 약학과 교수 연구팀은 사람 암세포를 이식한 실험용 쥐에 IGF-1R 단백질을 표적으로 하는 항암제를 처리하자 종양의 성장은 억제됐으나 다른 장기로 암세포가 전이된 것을 발견했다. 연구팀은 표적항암제 투입에 따른 종양 주변 미세환경 세포와의 상호작용이 항암제 내성에 따른 전이암 생성을 매개한다는 가설을 수립, 연구에 들어갔다.

그 결과 표적항암제 처리로 IGF-1R 단백질의 신호전달이 차단됐을 때 일종의 보상 원리로 신호전달 단백질 스타드3(STAT3)가 활성화하고 아이지에프2(IGF2) 단백질의 발현이 증가하는 것을 확인했다.

IGF2 단백질은 종양세포 주변 세포들이 종양세포로 모여들어 상호작용을 하도록 유도하는 매개체인 것으로 밝혀졌으며 모여든 세포들은 혈관내피세포의 증식을 촉진해 새 혈관 생성을 유도했다. 이 과정을 거쳐 전이암이 생긴다는 것을 연구팀은 규명했다. 종양 미세환경 세포와의 상호작용을 고려한 IGF-1R 단백질에 대한 표적항암제의 내성 기전을 최초로 밝혀낸 것이다.

지금까지는 IGF2가 IGF-1R에 결합하는 성장 인자로만 인식됐다. 이번 연구를 통해 종양과 종양주변 미세환경 세포와의 상호작용을 일으켜 항암제 내성을 유도하는 매개체라는 새로운 역할을 제시했다.
 

이번 연구 결과의 모식도. 이 교수 연구팀은 △IGF-1R 표적 항암제에 의해 IGF2가 생성되고 △IGF2를 인식해 섬유아세포와 단핵세포가 이동하면 △혈관 신생성을 촉진하는 사이토카인인 CXCL8이 분비돼 △혈관내세세포의 이동 및 증식이 유도되고 △혈관 신생성으로 인한 전이암 생성이 유도된다는 것을 밝혔다. [사진=미래부 제공]

이 교수는 “항암제 내성과 전이암 생성은 암 환자의 치료 효과 감소·사말률 증가의 주요 원인이었는데 이를 차단할 수 있는 신규 표적을 제시했다는 점에서 의미가 있다”며 “종양-종양 미세환경 세포와의 상호작용을 고려한 기전 연구 및 표적 발굴이라는 점에서 임상 응용 가능성이 크다”고 말했다.

이번 연구는 미래부의 기초연구사업 지원으로 이뤄졌으며 연구 결과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 최근호에 실렸다.